Ινστιτούτο Βιολογίας, Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας

Πράξη «ΣΘΕΝΟΣ – β Στοχευμένες ΘΕραπευτικές προσεγγίσεις κατά εκφυλιστικών ΝΟΣημάτων, με έμφαση τον καρκίνο και τη γήρανση – Βελτιστοποίηση των στοχοθετημένων βιοδραστικών ενώσεων» με κωδικό ΟΠΣ (MIS) 5002398

Ένταξη της Πράξης «ΣΘΕΝΟΣ-β : Στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις κατά εκφυλιστικών νοσημάτων, με έμφαση τον καρκίνο και τη γήρανση-βελτιστοποίηση των στοχοθετημένων βιοδραστικών ενώσεων» στον Άξονα Προτεραιότητας «Ανάπτυξη μηχανισμών στήριξης της επιχειρηματικότητας» του Ε.Π. «Ανταγωνιστικότητα Επιχειρηματικότητα και Καινοτομία»: 08/09/2017.

Η πράξη συγχρηματοδοτείται από το Ευρωπαϊκό Ταμείο Περιφερειακής Ανάπτυξης.

To έργο ΣΘΕΝΟΣ-β είναι μία άμεση συνέχεια του επιτυχημένου έργου ΣΘΕΝΟΣ που αφορούσε στην ανάπτυξη βιοδραστικών ενώσεων κατά επιλεγμένων θεραπευτικών στόχων (καρκίνος και γήρανση). Η τελική έκθεση πιστοποίησης του ΣΘΕΝΟΣ αναφέρει χαρακτηριστικά:
"Στην επίτευξη των παραπάνω Ενοτήτων χρησιμοποιήθηκε και αξιοποιήθηκε η τεχνογνωσία όλων των εργαστηρίων του Ινστιτούτου το οποίο μόλις το 2012 προέκυψε με την νέα του δομή, ως προϊόν συγχώνευσης δυο προγενέστερων Ινστιτούτων του ΕΙΕ. Όσον αφορά στην ερευνητική προσέγγιση, η αλληλουχία των Ενοτήτων Εργασίας, η αξιοποίηση των αποτελεσμάτων της μιας Ενότητας από την άλλη, αλλά και η συμπληρωματικότητα των Ενοτήτων μεταξύ τους οδήγησαν στα επιτυχή πειραματικά αποτελέσματα του έργου ΣΘΕΝΟΣ. Θα μπορούσαμε να πούμε ότι η δομή του έργου αυτού, ερευνητικά, αντικατοπτρίζει την προσέγγιση που χρησιμοποιείται από τις φαρμακοβιομηχανίες για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μορίων-φαρμάκων’’.

Οι βιολογικοί στόχοι του ΣΘΕΝΟΣ-β περιλαμβάνουν στον καρκίνο :τις μεταλλαγμένες ογκοπρωτείνες BRAF(V600E) και p53(Y220C), τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και στην γήρανση το πρωτεάσωμα. Για την ανάπτυξη βελτιωμένων βιοδραστικών ενώσεων, το εργο θα βασιστεί στις στοχοθετημένες ενώσεις που έχουν ανακαλυφθεί στα πλαίσια του ολοκληρωμένου έργου ΣΘΕΝΟΣ, στις οποίες θα εφαρμοστεί μια ολοκληρωμένη προσέγγιση συνδυασμού υπολογιστικής χημείας, συνθετικής φαρμακευτικής χημείας, πρωτεϊνικής κρυσταλλογραφίας ακτίνων-X και βιολογικής αποτίμησης σε πρότυπες κυτταρικές σειρές και ζωϊκά μοντέλα καρκίνου (μαστού, παχέος εντέρου, μελανώματος) και γήρανσης. Παράλληλα θα πραγματοποιηθεί έλεγχος της τοξικότητας των βελτιωμένων ενώσεων οδηγών (lead compounds) και ολιστική γονιδιωματική προσέγγιση της ανταπόκρισης των πρότυπων κυτταρικών σειρών για ανάδειξη βιοδεικτών ευαισθησίας για μελλοντική αξιοποίηση σε προκλινικές δοκιμές καταλληλότητας των νέων ενώσεων οδηγών ως υποψήφιων φαρμάκων.

Επικοινωνιακή Περιγραφή Φυσικού Αντικειμένου Πράξης

Το έργο ΣΘΕΝΟΣ-β κινείται στη διεπιφάνεια Βιολογίας και Χημείας και στοχεύει στον ορθολογικό σχεδιασμό, τη σύνθεση και την αποτίμηση νέων βιοδραστικών ενώσεων με αντικαρκινικές και αντιγηραντικές ιδιότητες. Στις τελευταίες δύο δεκαετίες, η πρόοδος των επιστημών έχει οδηγήσει σε σημαντικές ανακαλύψεις που έχουν βρεί την εφαρμογή τους στην διαδικασία ανακάλυψης νέων φαρμάκων.

Σημαντικά γονίδια που εμπλέκονται σε ασθένειες ανακαλύπτεται ότι αποτελούν βιολογικούς στόχους για ανάπτυξη νέων βιοδραστικών μορίων (εν δυνάμει φαρμάκων) στα πλαίσια της ιατρικής ακριβείας (ιατρικής προσωποποιημένων θεραπευτικών σχημάτων).

Ο μακροπρόθεσμος σκοπός του έργου είναι η ανάπτυξη εξειδικευμένων θεραπευτικών και χημειοπροστατευτικών προσεγγίσεων κατά εκφυλιστικών νοσημάτων, που θα περιλαμβάνουν τις νέες ενώσεις οδηγούς αυτούσιες είτε σε ορθολογικούς συνδυασμούς μεταξύ τους ή με άλλα γνωστά φάρμακα.

Για την επιτυχή έκβαση του ΣΘΕΝΟΣ-β έχει προβλεφθεί μία ανατροφοδοτούμενη διαδικασία βελτιστοποίησης: Τις πρώτες φάσεις σχεδιασμού και σύνθεσης νέων βιοδραστικών ενώσεων ακολουθούν η αποτίμηση της βιολογικής δραστικότητας και τοξικότητας και των βιοδεικτών φαρμακοαπόκρισης.

Τα αποτελέσματα της ex vivo αξιολόγησης των νέων ενώσεων θα χρησιμοποιηθούν για την περαιτέρω βελτιστοποίηση των φαρμακοφόρων μοντέλων, την επικύρωση των αποτελεσμάτων της μοριακής πρόσδεσης και για τη σύνθεση αναλόγων 2ης γενιάς με βελτιωμένες φαρμακολογικές ιδιότητες. Η παραπάνω διαδικασία θα οδηγήσει σε μικρό αριθμό επιλεγμένων ενώσεων-οδηγών (με δραστικότητα σε χαμηλή συγκέντρωση), οι οποίες θα αξιολογηθούν περαιτέρω in vivo σε ζωικά μοντέλα.

Στην κατηγορία των εκφυλιστικών νοσημάτων ανήκουν σοβαρότατα νοσήματα όπως ο καρκίνος, νευροεκφυλιστικές παθήσεις, καρδιοαγγειακά νοσήματα, διαβήτης. Ο καρκίνος είναι νόσος πολλών σταδίων, που προκαλείται από γενετικές και επιγενετικές αλλοιώσεις γονιδίων οι οποίες απορυθμίζουν κυτταρικές λειτουργίες κυρίως σε επίπεδο σηματοδότησης, γονιδιακής ρύθμισης και επιδιορθωτικών μηχανισμών. Στις περισσότερες χώρες του κόσμου, ο καρκίνος αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Στην Ευρώπη εκτιμάται ότι η ετήσια θνησιμότητα από καρκίνο ανέρχεται σε 2 εκατομμύρια άτομα. Ειδικά ο καρκίνος του μαστού (ΚτΜ), του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) και του μελανώματος χαρακτηρίζονται τόσο από αυξημένη νοσηρότητα όσο και θνησιμότητα.

Σημειωτέον ότι, η συνεχής αύξηση του μέσου όρου ζωής του ανθρώπου στις αναπτυγμένες χώρες αποτελεί ένα σημαντικό κοινωνικό και οικονομικό ζήτημα, λόγω, μεταξύ άλλων, και των διαρκώς αυξανόμενων αναγκών ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης των ατόμων της
τρίτης ηλικίας. Η βιολογική γήρανση αποτελεί μία φυσιολογική και μη αναστρέψιμη διαδικασία, αποτέλεσμα σύμπραξης τόσο γενετικών όσο και περιβαλλοντικών παραγόντων, που οδηγούν σταδιακά σε μείωση της ομοιοστατικής του ικανότητας, με αποτέλεσμα αυξημένη νοσηρότητα καθώς και αυξημένη πιθανότητα θανάτου.

Η παραδοσιακή χημειοθεραπεία προσπαθεί να θανατώσει τα καρκινικά κύτταρα βασιζόμενη στην ιδιότητά τους να πολλαπλασιάζονται με γρήγορο ρυθμό. Η προσέγγιση αυτή έχει πολλές παρενέργειες, επειδή βλάπτει εξίσου τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα φυσιολογικά κύτταρα. Αντίθετα η στοχευμένη θεραπεία, στην οποία εστιάζει το παρόν έργο, αποσκοπεί στη χορήγηση παραγόντων (κυρίως μικρών μορίων και κυκλικών πεπτιδίων) που παρεμποδίζουν τη δράση συγκεκριμένων πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων. Τα τελευταία δέκα χρόνια ένας συνεχώς αυξανόμενος αριθμός στοχευμένων θεραπευτικών αντικαρκινικών μορίων (targeted therapeutics) έχει εγκριθεί και εφαρμόζεται στη κλινική με σημαντικά αποτελέσματα στην ομάδα ασθενών που αφορούν στο ΣΘΕΝΟΣ-β. Παγκοσμίως υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον και δραστηριότητα στη παραγωγή νέων ειδικών αντικαρκινικών φαρμάκων και αντιγηραντικών ενώσεων, η βελτίωση των υπαρχόντων για νέα αποτελεσματικά συνεργιστικά πρωτόκολλα πρόληψης η θεραπείας.

Η αξιοποίηση των πλεονεκτημάτων και η μεγιστοποίηση της προστιθέμενης αξίας που προκύπτει από τη διεπιστημονική προσέγγιση των ερευνητών του ΙΒΦΧΒ και τις συνέργειες στη διεπιφάνεια Χημείας, Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας αποτελεί βασικό στόχο και όφελος για το Ινστιτούτο, αλλά και για τη συγκεκριμένη υλοποίηση στα πλαίσια του έργου ΣΘΕΝΟΣ-β.

Επιπρόσθετα, προβλέπεται η αξιοποίηση των πολλών υπαρχόντων (αλλά και νέων) συνεργασιών των ερευνητών του IBΦXB με φορείς υγείας και ελληνικές και ευρωπαϊκές φαρμακευτικές εταιρείες για τη παροχή εξειδικευμένων υπηρεσιών. Τα εν δυνάμει φάρμακα και οι βιοδείκτες που πιθανόν θα προκύψουν αναμένεται να συμβάλλουν στην πρόληψη εκφυλιστικών συνδρόμων (αντιγηραντικές ενώσεις) και τη θεραπεία ασθενειών (αντικαρκινικές ενώσεις) με βαρύνουσα κοινωνική σημασία. Η «στοχευμένη θεραπεία» αποσκοπεί στη χορήγηση παραγόντων (κυρίως μικρών μορίων και πεπτιδίων) που παρεμποδίζουν η αυξάνουν τη δράση συγκεκριμένων πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων και είναι ένα από τα σημαντικότερα πεδία σύγχρονης μεταφραστικής έρευνας στην καρκινογένεση και τη κυτταρική γήρανση. Προσφέρει μεγάλη αποτελεσματικότητα και μείωση κόστους εισαγωγής φαρμάκων στην αγορά. Οι θεραπευτικοί στόχοι που θα μελετηθούν στα πλαίσια του έργου αποτελούν πολλά υποσχόμενους παράγοντες αυτού του τύπου. Η εμπορική αξιοποίηση των νέων αντικαρκινικών και αντιγηραντικών ενώσεων θα προκύψει με αξιοποίηση των συνεργασιών των ερευνητών του IBΦXB με ελληνικές και ευρωπαϊκές φαρμακευτικές εταιρείες. Η εμπορική εκμετάλλευση των νέων ενώσεων αναμένεται να έχει θετική επίδραση στην επιχειρηματικότητα και την ανταγωνιστικότητα της οικονομίας. Τέλος, το έργο θα συμβάλλει στη δημιουργική απασχόληση πολλών νέων Ελλήνων ερευνητών και στην εκπαίδευση τους σε σύγχρονες τεχνολογίες.