Το έργο ΣΘΕΝΟΣ κινείται στη διεπιφάνεια Βιολογίας και Χημείας και στοχεύει στην αξιοποίηση του ερευνητικού δυναμικού και δεξιοτήτων του νεοσύστατου Ινστιτούτου Βιολογίας, Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας (ΙΒΦΧΒ) για τον ορθολογικό σχεδιασμό, τη σύνθεση και την αποτίμηση νέων βιοδραστικών ενώσεων με αντικαρκινικές και αντιγηραντικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, οι βιολογικοί στόχοι, οι οποίοι θα μελετηθούν περιλαμβάνουντον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών, την μεταλλαγμένη ογκοπρωτείνη BRAFV600E και p53Y220C (της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53) και το πρωτεάσωμα. Για την ανάπτυξη των νέων ενώσεων θα εφαρμοστεί μια ολοκληρωμένη προσέγγιση και ένας συνεργιστικός συνδυασμός υπολογιστικής χημείας, συνθετικής φαρμακευτικής χημείας, πρωτεϊνικής κρυσταλλογραφίας ακτίνων-X και βιολογικής αποτίμησης σε πρότυπες κυτταρικές σειρές και ζωϊκά μοντέλα καρκίνου του μαστού και του παχέος εντέρου και γήρανσης. Παράλληλα θα πραγματοποιηθεί έλεγχος της τοξικότητας των νέων ενώσεων σε βλαστικά κύταρα και ολιστική γονιδιωματική προσέγγιση της ανταπόκρισης των πρότυπων κυτταρικών σειρών σε επιλεγμένες βιοδραστικές ενώσεις για ανάδειξη βιοδεικτών ευαισθησίας για μελλοντική αξιοποίηση σε προκλινικές δοκιμές καταλληλότητας των νέων ενώσεων ως υποψήφιων φαρμάκων. Επίσης θα αναπτυχθούν συστήματα νανοδιασπορών για τον αποτελεσματικό εγκλεισμό, την ενεργή μεταφορά και τη στοχευμένη εναπόθεση των νέων ενώσεων. Ο μακροπρόθεσμος σκοπός του έργου είναι η ανάπτυξη εξειδικευμένων θεραπευτικών και χημειοπροστατευτικών προσεγγίσεων κατά εκφυλιστικών νοσημάτων, που θα περιλαμβάνουν τις νέες ενώσεις αυτούσιες είτε σε ορθολογικούς συνδυασμούς μεταξύ τους ή με άλλα γνωστά φάρμακα.
Στόχοι του Έργου – Αναμενόμενα Αποτελέσματα
Τα αποτελέσματα του έργου ΣΘΕΝΟΣ αναμένεται να οδηγήσουν στην ανακάλυψη νέων ενώσεων με αντικαρκινική και αντιγηραντική δράση. Παράλληλα, η επιτυχής ολοκλήρωση του έργου αναμένεται να:
ενισχύσει το διεπιστημονικό χαρακτήρα του ΙΒΦΧΒ μέσω των προβλεπόμενων δράσεων ανταλλαγής τεχνογνωσίας και ανάπτυξη άμεσης συνέργειας μεταξύ των συνεργαζόμενων ομάδων βιολογίας και χημείας του Ινστιτούτου
προάγει τη δυνατότητα συμμετοχής των συνεργαζόμενων ομάδων σε ανταγωνιστικά προγράμματα εξωτερικής χρηματοδότησης και την προσέλκυση συνεργασιών με ελληνικές και ευρωπαϊκές φαρμακευτικές εταιρείες,
να συμβάλλει στην εκπαίδευση νέων ελλήνων ερευνητών σε σύγχρονες τεχνολογίες και να ενθαρρύνει την απασχόληση τους σε έργα μεταφραστικής έρευνας που αποσκοπούν σε ενίσχυση της ανταγωνιστικότητας της ελληνικής φαρμακοβιομηχανίας και οικονομίας.
Πιο αναλυτικά, οι στόχοι του έργου και τα προσδοκώμενα αποτελέσματα:
Οι στόχοι του έργου θα υλοποιηθούν με εφαρμογή ολοκληρωμένης πλατφόρμας προηγμένων μεθοδολογιών. Συγκεκριμένα, οι υποψήφιες φαρμακευτικές ουσίες θα εντοπιστούν με in silico σάρωση βιβλιοθηκών μικρών μορίων ή θα συντεθούν εξ αρχής με ορθολογικό σχεδιασμό. Δραστικές ενώσεις με τις βέλτιστες φυσικοχημικές ιδιότητες θα εντοπιστούν με χρήση καρκινικών κυτταρικών σειρών κατάλληλων για σάρωση χημειοθηκών με υψηλή ρυθμαπόδοση και θα ελεχθούν ως προς την θεραπευτική τους ικανότητα και αποτελεσματικότητα με χρήση καρκινικών κυττάρων-μοντέλων ΚτΜ και ΚΠΕ που εκφράζουν τις ως άνω μεταλλαγμένες πρωτεΐνες. Οι ούτως επιλεγμένες αντικαρκινικές ενώσεις θα υποβληθούν σε έλεγχο τοξικότητας σε βλαστικά κύτταρα της γέλης του Wharton και έλεγχο δραστικότητας σε ζωικά μοντέλα καρκίνου και γήρανσης. Τα μικρά μόρια (και πεπτίδια) που θα αναπτυχθούν αναμένεται να έχουν επίδραση μόνο στα καρκινικά κύτταρα.
Η επιτυχής υλοποίηση της πρότασης βασίζεται στην κρίσιμη μάζα και τη στενή συνεργασία της πολυεπιστημονικής ερευνητικής ομάδας του IBΦXB (βιολόγοι, χημικοί, βιοτεχνολόγοι και βιοπληροφορικοί με μεγάλη εμπειρία στους τομείς εξειδίκευσής τους), στις ερευνητικές υποδομές υψηλής τεχνολογικής στάθμης του Ινστιτούτου και στη δυνατότητά του να αξιοποιεί σύγχρονες μεθοδολογικές προσεγγίσεις για διεξαγωγή μεταφραστικής έρευνας αιχμής στη διεπιφάνεια Χημείας και Βιολογίας. Ιδιαίτερα πρέπει να τονισθεί ότι η ύπαρξη στο ΙΒΦΧΒ της κρίσιμης μάζας και της συμπληρωματικής πολυεπιστημονικότητας που απαιτείται για την επιτυχή ολοκλήρωση έργων όπως το ΣΘΕΝΟΣ αποτελεί μοναδικότητα για τον ελληνικό ερευνητικό χώρο.
Αναμενόμενα νέα βελτιωμένα προιόντα - διαδικασίες
Το ΣΘΕΝΟΣ αναμένεται να πραγματοποιήσει σημαντική πρόοδο και να αναδειχθεί σε έργο-πρότυπο της ποιότητας της μεταφραστικής έρευνας που μπορεί να φέρει σε πέρας το ΙΒΦΧΒ.
Η εμπορική αξιοποίηση των νέων αντικαρκινικών και αντιγηραντικών ενώσεων θα προκύψει με αξιοποίηση των συνεργασιών των ερευνητών του IBΦXB με ελληνικές και ευρωπαϊκές φαρμακευτικές εταιρείες. Τα εν δυνάμει φάρμακα που πιθανόν θα προκύψουν αναμένεται να συμβάλλουν στην βελτίωση της δημόσιας υγείας μέσω της πιθανής αξιοποίησης τους για την πρόληψη εκφυλιστικών συνδρόμων (αντιγηραντικές ενώσεις) και για τη θεραπεία ασθενειών (αντικαρκινικές ενώσεις) με βαρύνουσα κοινωνική σημασία.
Το έργο προβλέπει ευρεία διάχυση των ερευνητικών αποτελεσμάτων. Η εμπορική αξιοποίηση των νέων αντικαρκινικών και αντιγηραντικών ενώσεων απαιτεί προκλινικές και αργότερα κλινικές δοκιμές που θα καταστεί δυνατόν να πραγματοποιηθούν με σωστή διαχείριση των πνευματικών δικαιωμάτων και αξιοποίηση των πολλών υπαρχόντων (αλλά και νέων) συνεργασιών των ερευνητών του IBΦXB με ελληνικές και ευρωπαϊκές φαρμακευτικές εταιρείες. Η εμπορική εκμετάλλευση των νέων ενώσεων αναμένεται να έχει θετική επίδραση στην επιχειρηματικότητα και την ανταγωνιστικότητα της οικονομίας. Τέλος, το έργο θα συμβάλλει στη δημιουργική απασχόληση πολλών νέων ελλήνων ερευνητών και στην εκπαίδευση τους σε σύγχρονες τεχνολογίες.
Τεχνική Περιγραφή / Μεθοδολογία Υλοποίησης του Έργου
Προσδιορισμός του Πλάνου Εργασίας
Το ΣΘΕΝΟΣ περιλαμβανει αλληλοεξαρτώμενες φάσεις, οι οποίες μπορουν να περιγραφουν επιγραμματικά ως εξής:
Σχεδιασμός βιοδραστικών ενώσεων κατά τεσσάρων επιλεγμένων θεραπευτικών στόχων στο καρκίνο και γήρανση
Σύνθεση και απομόνωση νέων βιοδραστικών ενώσεων έναντι 4 θεραπευτικών στόχων
Αποτίμηση της βιολογικής δράσης των νέων ενώσεων σε κυτταρικά και ζωικά συστήματα καρκίνου και γήρανσης
Ανάλυση Βιοδεικτών φαρμακοαπόκρισης και φαρμακοαντοχής: λογικοί συνδυασμοί φαρμάκων για συνεργιστικά θεραπευτικά αποτελέσματα αποτελεσματα στη φαρμακοαντοχή
Ανάπτυξη νανοσυστημάτων μεταφοράς βιοδραστικών ενώσεων για περαιτερω αποτελεσματικότητα των εν δυναμει φαρμάκων
Για την επιτυχή έκβαση του ΣΘΕΝΟΣ έχει προβλεφθεί μία ανατροφοδοτούμενη διαδικασία βελτιστοποίησης: Τις πρώτες φάσεις σχεδιασμού και σύνθεσης νέων βιοδραστικών ενώσεων ακολουθούν η αποτίμηση της βιολογικής δραστικότητας και τοξικότητας και των βιοδεικτών φαρμακοαπόκρισης, όπως σχηματικά περιγράφεται παρακάτω.
Τα απότελέσματα της exvivo αξιολόγησης των νέων ενώσεων θα χρησιμοποιηθούν για την περαιτέρω βελτιστοποίηση των φαρμακοφόρων μοντέλων, την επικύρωση των αποτελεσμάτων της μοριακής πρόσδεσης και για τη σύνθεση αναλόγων 2ης γενιάς με βελτιωμένες φαρμακολογικές ιδιότητες. Η παραπάνω διαδικασία θα οδηγήσει σε μικρό αριθμό επιλεγμένων ενώσεων-οδηγών (nM δραστικότητα), οι οποίες θα αξιολογηθούν περαιτέρω in vivo σε ζωικά μοντέλα.
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ
Το ΣΘΕΝΟΣ περιλαμβανει αλληλοεξαρτώμενες φάσεις, οι οποίες μπορουν να περιγραφουν επιγραμματικά ως εξής: 