ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ, ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ & ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ
 
  Ανάπτυξη Φαρμάκων
  Μοριακή Ανάλυση
  Οργανική & Οργανομεταλλική Χημεία
  Φαρμακευτική Χημεία
  Δομική Βιολογία & Χημεία
  Μοριακή Ενδοκρινολογία
  Γονιδιακή Ρύθμιση
  Μοριακή και Κυτταρική Γήρανση
  Βιοϊατρικές Εφαρμογές
  Ολιστικές προσεγγίσεις στην υγεία
  Χημική Καρκινογένεση & Γεννετική Τοξικολογία
  Μεταβολική Μηχανική & Βιοπληροφορική
  Βιοτεχνολογία
  Ενζυμική και Συνθετική Βιοτεχνολογία
  Βιομιμητική & Νανοβιοτεχνολογία

Βιοϊατρικές Εφαρμογές

 

Ερευνητική Ομάδα

Βασίλειος Ζουμπουρλής, PhD Ερευνητής Αʼ
Μάνθος Παπαδόπουλος Ομότιμος Ερευνητής
Αγγελος Αβραμόπουλος Μεταδιδακτορικός Ερευνητής
Ιωάννης Χριστοδούλου, PhD Μεταδιδακτορικός Ερευνητής
Σπύρος Βλαχόπουλος

Επιστημονικός συνεργάτης

Νικόλας Χούρι Υποψήφιος Διδάκτορας
Μελίνα Μητσιογιάννη

Μεταπτυχιακή φοιτήτρια

Ελισάβετ Κριτσοταλάκη

Μεταπτυχιακή φοιτήτρια

   

Αντικείμενο έργου (ερευνητικές κατευθύνσεις)
Η Μονάδα Βιοϊατρικών Εφαρμογών (ΜΒΕ) ξεκίνησε να λειτουργεί το 1996 και για περισσότερο από μια δεκαετία έχει εξειδικευτεί στην αξιοποίηση αποτελεσμάτων βασικής έρευνας τα οποία κοινοποιούνται από το ΙΒΦΧΒ, με σκοπό την ανάπτυξη προϊόντων και υπηρεσιών που μπορούν να εφαρμοστούν στον τομέα των in vitro διαγνωστικών προϊόντων. Πρόσφατα, οι δραστηριότητες της μονάδας επεκτάθηκαν στον τομέα της έρευνας των βλαστοκυττάρων. Συγκεκριμένα, στην παρούσα φάση, η μονάδα  α) έχει χαρακτηρίσει και  συγκρίνει τις ιδιότητες των πληθυσμών ανθρώπινων βλαστοκυττάρων που προέρχονται από διαφορετικούς ιστούς και β) έχει καθιερώσει τους βέλτιστους υποψήφιους για χρήση σε μοντέλα κυτταροθεραπείας  του καρκίνου, στη διαφοροποίηση και στη μελέτη της τοξικότητας των φαρμάκων.

Έρευνα στα βλαστικά κύτταρα ανθρώπου
Τα βλαστικά κύτταρα είναι μη-διαφοροποιημένα κύτταρα με εκτεταμένες ικανότητες πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης σε πολλαπλούς λειτουργικούς κυτταρικούς τύπους in vitro και in vivo. Τα ερευνητικά ενδιαφέροντα των επιστημόνων της ΜΒΕ στον τομέα των βλαστικών κυττάρων εστιάζονται στη διερεύνηση των μηχανισμών που διέπουν τη διαφοροποίηση των σωματικών βλαστοκυττάρων του ανθρώπου σε απόκριση σε ερεθίσματα που προέρχονται από το μικροπεριβάλλον τους και στη χρήση τους στην αναγεννητική ιατρική. Ένα δεύτερο πεδίο ενδιαφέροντος αποτελεί ο χαρακτηρισμός και η μελέτη των βιολογικών διαφορών μεσεγχυματικών βλαστοκυτταρικών πληθυσμών προερχόμενων από διαφορετικές ανατομικές περιοχές και στάδια ανάπτυξης. Επιπρόσθετα, η ερευνητική ομάδα της ΜΒΕ διερευνά τη χρήση των παραπάνω πληθυσμών σε πρωτόκολλα κυτταροθεραπείας του καρκίνου in vitro και in vivo και σε πρωτόκολλα διαφοροποίησης και μελέτης της τοξικότητας των φαρμάκων.

Τα άλλα ερευνητικά ενδιαφέροντα της ΜΒΕ είναι προσανατολισμένα στην ταυτοποίηση νέων προγνωστικών δεικτών και θεραπευτικών στόχων για τον καρκίνο. Επιπρόσθετα τα ερευνητικά projects  της Μονάδας  Βιοϊατρικών Εφαρμογών υποστηρίζονται και από την Ομάδα Υπολογιστικής Χημείας (ΟΥΧ). Η ΟΥΧ υποστηρίζει τις ερευνητικές δραστηριότητες και άλλων ομάδων του Ινστιτούτου.

Έρευνα στην Ομάδα

 

Άλλα ερευνητικά ενδιαφέροντα της μονάδας

Άλλα ερευνητικά ενδιαφέροντα της ΜΒΕ εστιάζονται στη διαλογή υποψήφιων προγνωστικών δεικτών ή/και θεραπευτικών στόχων για διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του δέρματος, της ουροδόχου κύστεως, της μήτρας και του πνεύμονα. Αυτό επιτυγχάνεται κυρίως με την πλήρη διαλεύκανση του ρόλου σημαντικών γονιδίων στους μοριακούς μηχανισμούς της καρκινογένεσης και με συνακόλουθη αντίστοιχη ανάπτυξη στρατηγικών στόχευσης αυτών των γονιδίων. Τα προς μελέτη γονίδια επιλέγονται με βάση την προηγούμενη επιστημονική εμπειρία, το βαθμό ομολογίας με γνωστά ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά, καθώς επίσης και με βάση ενδεικτικά αποτελέσματα βιοπληροφορικών αναλύσεων και σύγχρονων μεθόδων υψηλής απόδοσης (high throughput). Στο πλαίσιο αυτό, τα ερευνητικά ενδιαφέροντα της ΜΒΕ την τελευταία δεκαετία έχουν εστιασθεί κυρίως στα ακόλουθα πεδία:

  1. Τη μελέτη γονιδίων που παίζουν σημαντικό ρόλο στους μοριακούς μηχανισμούς της καρκινογένεσης, όπως οι μεταγραφικοί παράγοντες ΑΡ-1 (ιδιαίτερα ο παράγοντας ΑΤF-2) και οι υποδοχείς των στεροειδών στον καρκίνο της επιδερμίδας του ποντικού.
  2. Τη μελέτη του ρόλου των ισομορφών του γονιδίου p73 στον ανθρώπινο καρκίνο του πνεύμονα.
  3. Τη μελέτη του ρόλου των κινασών Rho στα στάδια της εξέλιξης και της μετάστασης του καρκίνου.
  4. Επίσης, η ΜΒΕ έχει συμμετάσχει ενεργά σε συνεργατικά επιστημονικά έργα που εκπονούνται από αναγνωρισμένες ερευνητικές ομάδες τόσο στην Ελλάδα, όσο και στο εξωτερικού. Τα έργα αυτά αφορούν στην εμπλοκή μορίων, όπως η καλλικρεΐνη 6, η ογκοπρωτεΐνη Src και οι παράγοντες αδειοδότησης της αντιγραφής hCdt1 και hCdc6 στις κακοήθειες.

Externally funded projects supportive of the R&D activities of the Unit (2005- ):

  1. ENTER-01EP94: (2003-2007): "Role of MEF2 transcription factor in heart hypertrophy and cancer development". Coordinator: V. Zoumpourlis. (Budget 73.3 K€.), Participant: Antisel SA
  2. Czech-Greek bilateral cooperation (2003-2005): "Role of the p53 oncosuppressor gene in androgen-independent prostate cancer". Coordinator: V. Zoumpourlis.(Budget 24 K€) Participant: Antisel SA
  3. French-Greek bilateral cooperation (2004-2006): "Molecular mechanism for Androgen Receptor interaction with AP-1 in Prostate cancer". Coordinator: V. Zoumpourlis.(Budget 24 K€.) Participant: Antisel SA
  4. USA - Greek bilateral cooperation (2005- 2008) «Molecular dissection of the mechanism of Rho kinase in susceptibility to cancer progression and metastasis». Coordinator: V. Zoumpourlis; (Budget 60K€.)
  5. French-Greek bilateral cooperation (2004-06; GSRT): ''Molecular mechanism for Androgen Receptor interaction with AP-1 in Prostate cancer.'' Coordinator: Dr. V. Zoumpourlis. Unit budget: 23.3 K?.
  6. EU project: ΤΟΚ (2007-2010) «Supramolecular chemistry and gene therapeutic potential of amine-amine-substituted cyclodextrin end-functionalized triazine dendrimers based on melamine" Contributor V. Zoumpourlis (budget 332 K€)

Peer-reviewed publications (2000 - ):

  1. Progression of mouse skin carcinogenesis is associated with increased estrogen receptor alpha (ERα) levels and is repressed by a dominant negative form of ERα Dimitra Papaevangeliou, Stella logotheti, , Ioannis Christodoulou Katerina Pyrillou, John Michalopoulos, Vassilis G. Gorgoulis, Spiros Vlachopoulos and Vassilis Zoumpourlis. (Submitted 2011)
  2. Global DNA hypomethylation-induced DNP73 transcriptional activation in non-small cell lung cancer. Alexandros Daskalos, Soultana Markopoulou, George Xenarianos, John R Cosney, Stella Logotheti, Vassilis Zoumpourlis. John K. Field, and Triantafyllos Liloglou, Cancer Lett. 300(1):79-86, 2011
  3. Logotheti S, Michalopoulos I, Sideridou M, Daskalos A, Kossida S, Spandidos DA, Field JK, Vojtesek B, Liloglou T, Gorgoulis V, Zoumpourlis V. Sp1 binds to the external promoter of the p73 gene and induces the expression of TAp73gamma in lung cancer. FEBS J 277: 3014-3027, 2010
  4. Rizos EN, Michalopoulou PG, Siafakas N, Stefanis N, Douzenis A, Rontos I, Laskos E, Kastania A, Zoumpourlis V, Lykouras L. Association of Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor and Duration of Untreated Psychosis in First-Episode Patients with Schizophrenia. Neuropsychobiology 62: 87-90, 2010
  5. Volanis D, Kadiyska T, Galanis A, Delakas D, Logotheti S, Zoumpourlis V. Environmental factors and genetic susceptibility promote urinary bladder cancer. Toxicol Lett. 193: 131-137, 2010
  6. Vassilis G. Gorgoulis, Michalis Liontos, Katerina Niforou, Georgia Velimezi Konstantinos Vougas, Konstantinos Evangelou, Radek Vrtel, Alexandros Damalas, Panayiotis Kontovazenitis, Athanassios Kotsinas, Vassilis Zoumpourlis, George Th. Tsangaris, Christos Kittas, Doron Ginsberg, Thanos D. Halazonetis and Jiri Bartek3 Modulation of the E2F1-driven cancer cell fate by the DNA damage response machinery and potential novel E2F1 targets in osteosarcomas. Am J Pathol. 175:376-91, 2009. 7. Woodcock S, Rooney C, Liontos M, Connolly Y, Zoumpourlis V, Whetton A, Gorgoulis V and A Malliri. Src-induced disassembly of adherens junctions requires localised phosphorylation and degradation of Tiam-1. Molecular Cell 33, 1-15, 2009.
  7. Copland J, Sheffield-Moore M, Koldzic Zivanovic C, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban R, and Vlahopoulos S Sex steroids and their receptors at the crossroads between differentiation and neoplasia: a perspective for therapeutic intervention. Bioessay 31:629-41, 2009
  8. Georgios Pampalakis, Evangelia Prosnikli, Theodora Agalioti, Antonia Vlahou, Vassilis Zoumpourlis and Georgia Sotiropoulou. A tumor protective role for human kallikrein 6 in breast cancer. Cancer Res 69: 3779-87, 2009.
  9. Frydrych I, Mlejnek P, Dolezel P, Zoumpourlis V, Krumpochova P. The broad-spectrum caspase inhibitor Boc-Asp-CMK induces cell death in human leukaemia cells. Toxicol in Vitro 22: 1356-60, 2008
  10. Spiros A. Vlahopoulos, Stella Logotheti, Dimitris Mikas, Athina Giarika, Vassilis Gorgoulis and Vassilis Zoumpourlis. The role of ATF-2 in oncogenesis. Bioessay 30: 314-327, 2008.
  11. Bakas P, Liapis A, Vlahopoulos S, Giner M, Logotheti S, Creatsas G, Meligova AK, Alexis MN, Zoumpourlis V. Estrogen receptor alpha and beta in uterine fibroids: a basis for altered estrogen responsiveness. Fert. Ster. 1: 1-8, 2008
  12. Liontos M, Koutsami M, Sideridou M, Evangelou K, Kletsas D, Levy B, Kotsinas A, Nahum O, Zoumpourlis V, Kouloukoussa M, Lygerou Z, Taraviras S, Kittas C, Bartkova J, Papavassiliou AG, Bartek J, Halazonetis TD, Gorgoulis VGDeregulated overexpression of hCdt1 and hCdc6 promotes malignant behavior. Cancer Research 67: 10899 -10909, 2007
  13. Bartkova J, Rezaei N, Liontos M, Karakaidos P, Kletsas D, Issaeva N, Vassiliou LV, Kolettas E, Niforou K, Zoumpourlis VC, Takaoka M, Nakagawa H, Tort F, Fugger K, Johansson F, Sehested M, Andersen CL, Dyrskjot L, Orntoft T, Lukas J, Kittas C, Helleday T, Halazonetis TD, Bartek J, Gorgoulis VG. Oncogene-induced senescense is part of the tumorigenesis barrier imposed by DNA damage checkpoints. Nature 444: 633-637, 2006
  14. Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G, Belaguli NS, Balk SP, Brinkmann AO, Lanz RB, Zoumpourlis V and Schwartz RJ. Recruitment of the androgen receptor via serum response factor facilitates expression of a myogenic gene. JBC 280: 7786-9, 2005
  15. Papoutsi Z, Kassi E, Papaevangeliou D, Pratsinis H, Zoumpourlis V, Halabalaki M, Mitakou S, Kalofoutis A and P moutsatsou. Plant 2-Arylobenzofurans demonstrate a selective estrogen receptor modulator profile. Steroids 69: 727-734, 2004
  16. Papassava P, Gorgoulis V, Papaevangeliou D, Vlahopoulos S, van Dam H, and Zoumpourlis V. Overexpression of Activated Transcription Factor 2 is required for tumor growth and progression in mouse skin tumors. Cancer Res 64: 8573-8584, 2004.
  17. Vlachopoulos S and V Zoumpourlis. "JNK": a key modulator of intracellular signaling. Biochemistry (Moscow) 69: 844-854, 2004
  18. Zoumpourlis V, Solakidi S., Papathoma A. and Papaevangeliou D. Genetic alterations in signal transduction pathways implicated in tumour progression during multistage mouse skin carcinogenesis. Carcinogenesis 24: 1159-1165, 2003.
  19. Gorgoulis V, Zacharatos P, Mariatos G, Kletsas D, Zoumpourlis V, Kittas Ch, Ryan K and Papavassiliou A.. p53 activates ICAM-1 (CD54) expression in an NF-κB-independent manner. EMBO J 22: 1567-1578, 2003
  20. Gazouli M, Kokotas S, Zoumpourlis V, Zacharatos P, Mariatos G, Kletsas D, Kittas Ch and Gorgoulis V. The complement inhibitor CD59 and the lymphocyte function-associated antigen-3 (LFA-3, CD58) genes possess functional binding sites for the p53 tumor suppressor protein. Anticancer Research 22: 4237-4242, 2002.
  21. Katsanakis KD, Gorgoulis V, Papavassiliou A and Zoumpourlis V. The progression in the mouse skin carcinogenesis model is dependent on ERK1/2 signaling. Molecular Med 8: 624-637, 2002
  22. Psichari E, Balmain A, Plows D, Zoumpourlis V and Pintzas A. High activity of serum response factor in the mesenchymal transition of epithelial tumor cells is regulated by Rho signaling. J Biol Chem. 277, 29490-29495, 2002.
  23. Katsanakis K, Owen C, Zoumpourlis V. JNK and ERK signaling pathways in multistage mouse carcinogenesis: studies in the inhibition of signaling cascades as a means to understand their in vivo biological role. Anticancer Research 22, 755-760, 2002.
  24. Plows D, Briassouli P, Owen C, Zoumpourlis V, Garrett M and A Pintzas. Ecdysone-inducible expression of oncogenic Ha-Ras in NIH 3T3 cells leads to transient nuclear localization of activated extracellular signal-regulated kinase regulated by mitogen-activated protein kinase phospatase-1. Biochem J 362, 305-315, 2002
  25. Papathoma A, Zoumpourlis V, Balmain A and A Pintzas. Role of Matrix Metalloproteinase-9 in Progression of Mouse Skin Carcinogenesis. Molecular Carcinogenesis 31, 74-82, 2001.
  26. Kotsinas A, Gorgoulis VG, Zacharatos P Mariatos G, Kokotas S, Liloglou T, Ikonomopoulos Zoumpourlis V, Kyroudi A, Field JK, Asimakopoulos PJ and Kittas Ch. Additional characterizaation of a hexanucleotide polymorphic site in the first intron of human H-ras gene: comparative study of its alterations in non-small cell lung carcinomas and sporadic invasive breast carcinomas. Cancer Genetics and Cytogenetics 126, 147-154, 2001
  27. Gorgoulis VG, Zacharatos P Mariatos G, Liloglou T, Kokotas S, Kastrinakis N, Kotsinas A, Athanasiou A, Foukas P, Vogiatzi T, Zoumpourlis V, Kletsas D, Ikonomopoulos J, Asimakopoulos PJ, Rossidakis G, Kittas Ch and Field JK. Deregulated expression of c-mos in non-small cell lung carcinomas: Relationship with p53 status, genomic instability and tumor kinetics. Cancer Research 61, 538-549, 2001
  28. Zoumpourlis Vassilis, Papassava Paraskevi, Linardopoulos Spyros, Gillespie David, Balmain Allan and Alexandros Pintzas. High levels of phosphorylated c-jun, Fra-1, Fra-2 and ATF-2 proteins correlate with malignant phenotypes in the multistage mouse skin carcinogenesis model. Oncogene 19, 4011-4021, 2000.

 

Ερευνητικά ενδιαφέροντα

1. Ο μεταγραφικός παράγοντας AP-1 (κύρια ο ATF-2) και οι οιστρογονικοί υποδοχείς στο πρότυπο σύστημα καρκινογένεσης της επιδερμίδας του ποντικού
(Το πρόγραμμα υποστηρίχθηκε από τη διμερή συνεργασία Η.Π.Α. - Ελλάδας (2005-2008) και από τη χρηματοδότηση Marie Curie ΤΟΚ (Supragene, EU project, (2007-2010)).

1α. Μελέτη των μηχανισμών εξέλιξης του καρκίνου της επιδερμίδας του ποντικού. Το Εργαστήριο της Μονάδας Βιοϊατρικών Εφαρμογών (ΕΙΕ) διαθέτει μία ομάδα κυτταρικών σειρών, αντιπροσωπευτικών για τα διαφορετικά στάδια ανάπτυξης του καρκίνου της επιδερμίδας του ποντικού (Εικ. 1). Αυτές οι κυτταρικές σειρές περιλαμβάνουν αθανατοποιημένα κύτταρα (C50), καλοήθη θηλώματα (κυτταρικές σειρές P1, P6), τοπικά διηθούμενα πλακώδη καρκινώματα (κυτταρικές σειρές B9, PDV, PDVC57), καθώς και κυτταρικές σειρές με ατρακτοειδή φαινότυπο, οι οποίες χαρακτηρίζονται από ανάπτυξη επιθετικών μορφών καρκίνου και μεταστατικό δυναμικό in vivo (κυτταρικές σειρές A5, D3, CarB). Αποτελεί ιδανικό σύστημα για τη μελέτη τον ποσοτικών και ποιοτικών μεταβολών που συμβαίνουν σε διάφορες πρωτεΐνες κατά τα διάφορα διακριτά στάδια της χημικής καρκινογένεσης. Επιπρόσθετα, τα ζεύγη B9:A5 και PDV:PDVC57 αντιπροσωπεύουν την κλωνική επέκταση του καρκίνου, καθώς έχουν προέλθει από τον ίδιο πρωτοπαθή όγκο. Για το λόγο αυτό, είναι χρήσιμα για την διερεύνηση των γενετικών αλλοιώσεων και των μεταβολών διαφόρων μορίων που συμμετέχουν σε σημαντικά μονοπάτια μεταγωγής σημάτων κατά την εξέλιξη του καρκίνου και την επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάβαση. Με τη βοήθεια του μοντέλου αυτού, έχει διαλευκανθεί ο ρόλος των καθοδικών παραγόντων του μονοπατιού μεταγωγής σημάτων Ras κατά την καρκινική εξαλλαγή και έχουν σχεδιαστεί προσεγγίσεις για την καταστολή ή ακόμη και την αναστροφή της καρκινικής εξέλιξης μέσω παρεμπόδισης του μονοπατιού αυτού. Αναλυτικότερα, τα ευρήματά μας τεκμηριώνουν την εμπλοκή του μεταγραφικού παράγοντα AP-1 (c-Jun, Fra, ATF-2) και των κινασών ERK1/2 στην ανάπτυξη των βιολογικά επιθετικών συμπεριφορών των ατρακτοειδών κυττάρων της επιδερμίδας του ποντικού. Επιπρόσθετα, έχουμε καταδείξει ότι η χρήση μιας επικρατούς μεταλλαγμένης μορφής του μεταγραφικού παράγοντα ATF-2 (dnATF-2) προκαλεί τόσο αρνητική ρύθμιση του ενδογενούς ATF-2 φυσικού τύπου, όσο και αναστολή της ογκογόνου δράσης του, η οποία σχετίζεται με ενεργοποίηση ογκογονιδίων. Αυτό έχει ως άμεση συνέπεια την αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού στους καρκίνους της επιδερμίδας του ποντικού. Η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε δυνητικά να επεκταθεί σε διάφορους τύπους καρκίνου, όπως το μελάνωμα, τον καρκίνο του μαστού ή άλλους τύπους καρκίνων, όπου η ογκογόνος δράση του παράγοντα ATF-2 είναι καλά τεκμηριωμένη. Τα ευρήματα αυτά έχουν αποτελέσει τη βάση για περαιτέρω μεταφραστικές έρευνες, οι οποίες προσανατολίζονται στη βελτιστοποίηση των συνθηκών στόχευσης του παράγοντα ATF-2. (Zoumpourlis et al., Oncogene 19: 4011-4021, 2000; Katsanakis et. al.Anticancer Research 22, 755-760, 2002, Katsanakis et al., Molecular Med 8: 624-637, 2002; Zoumpourlis et. al. Carcinogenesis 24: 1159-1164, 2003; Papassava et al. Cancer Res 64: 8573-8584, 2004; Vlahopoulos et. al Bioessay 31:629-41, 2008)

Figure 1: Συγκεντρωτική παρουσίαση των γενετικών αλλαγών που ρυθμίζουν τη μετάβαση από τα πρώιμα στα προχωρημένα στάδια της καρκινογένεσης της επιδερμίδας του ποντικού που επάγεται από χημικούς παράγοντες. Το σύνολο των κυτταρικών σειρών αντιπροσωπεύουν τα τρία διακριτά στάδια της εξέλιξης του καρκίνου της επιδερμίδας του ποντικού (έναρξη, προαγωγή και εξέλιξη) (Zoumpourlis et. al. Carcinogenesis 24, 1159-1164, 2003).

Figure 2: Το αποτέλεσμα in vivo της υπερέκφρασης του dnATF-2 στην καρκινογένεση στα αθυμικά ποντίκια BALB/c (Papassava et. al Cancer Res 64, 8573-84, 2004, Vlahopoulos et. al Bioessay 31:629-41, 2008).

1β. Η εμπλοκή των υποδοχέων των οιστρογόνων α και β στην καρκινογένεση της επιδερμίδας του ποντικού και σε ανθρώπινα λειομυώματα της μήτρας. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι ο υποδοχέας των οιστρογόνων α (ERα) σχετίζεται με την επιθετικότητα των κυττάρων του καρκίνου της επιδερμίδας του ποντικού, πιθανόν μέσω ρύθμισης των γονιδίων που επηρεάζουν το σχήμα των κυττάρων και την κυτταρική πρόσφυση. Επίσης παρέχουν in vivo ενδείξεις ότι η ειδική στόχευση έναντι του ERα μπορεί να καταστείλει αποτελεσματικά την εξέλιξη του καρκίνου του δέρματος. (Papaevageliou et al Submitted, 2011).
Επιπλέον, καταδείξαμε ότι τα επίπεδα του mRNA ERα and ERβ, καθώς επίσης και το επίπεδο ολικών πρωτεϊνών ER αυξάνεται στα λειομυώματα σε σχέση με τον γειτονικό φυσιολογικό ιστό του μυομητρίου. Ωστόσο, η δέσμευση του υποδοχέα ERα, ως ομοδιμερές, στις ειδικές θέσεις δέσμευσης του DNA των υποκινητών των γονιδίων-στόχων και, πιθανόν, και το ογκογόνο δυναμικό του στα λειομυώματα, εξαρτάται από την αναλογία ERα/ERβ και όχι από τα μεμονωμένα επίπεδα έκφρασης του ERα (Bakas P et al Fert. Ster. 1: 1-8, 2008) [top]

2. Ο ρόλος των ισομορφών p73 στον καρκίνο του πνεύμονα
(Το πρόγραμμα υποστηρίχθηκε από τη διμερή συνεργασία Η.Π.Α. - Ελλάδας (2005-2008) και από τη χρηματοδότηση ENTER 01EP94 (2003-2007) της ΓΓΕΤ).

Ο καρκίνος του πνεύμονα παρουσιάζει ιδιαίτερα υψηλό επιπολασμό και ένα από τα υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας στις ανεπτυγμένες χώρες. Παρά τον όγκο των δεδομένων που έχουν συσσωρευτεί τα τελευταία 20 έτη σχετικά με τους μηχανισμούς καρκινογένεσης, ο συνολικός αριθμός των θανάτων από καρκίνο του πνεύμονα ελάχιστα έχει μειωθεί, κυρίως λόγω της αποτυχίας των ασθενών να ανταποκριθούν στα τρέχοντα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Το γεγονός αυτό καθιστά ιδιαίτερα αναγκαία την ταυτοποίηση νέων μορίων που εμπλέκονται στην παθογένεια του καρκίνου και τα οποία θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως βιολογικοί δείκτες για την έγκαιρη διάγνωση της νόσου ή/και ως στόχοι αποτελεσματικής μοριακής θεραπείας.
Το p73, είναι μέλος της οικογένειας p53 το οποίο, παρά τον υψηλό βαθμό ομολογίας του με το p53, δεν εμφανίζει τα τυπικά χαρακτηριστικά ογκοκατασταλτικού γονιδίου τύπου Knudson, ενώ ο ρόλος του στον καρκίνο του πνεύμονα είναι διφορούμενος. Το p73 συνθέτει ένα μεγάλο αριθμό ισομορφών. Έχει προταθεί η ιδέα των «δύο γονιδίων σε ένα», σύμφωνα με την οποία το ίδιο γονίδιο p73 παράγει πρωτεϊνικά προϊόντα με αντίθετους ρόλους, κυρίως τις αποπτωτικές ισομορφές TA και τις αντι-αποπτωτικές ισομορφές ΔΝ, οι οποίες συντίθενται από τον εξωτερικό (P1) ή τον εσωτερικό (P2) υποκινητή του γονιδίου p73, αντιστοίχως. Κατά συνέπεια, το τελικό αποτέλεσμα των ισομορφών p73 στην εξέλιξη του καρκίνου οφείλεται περισσότερο στην αναλογία TA/ΔΝ παρά στην υπερέκφραση μιας συγκεκριμένης ισομορφής ή τάξης ισομορφών καθαυτή. Σε αυτό το πλαίσιο, αναλύσαμε τους υποκινητές P1 και P2, αναζητώντας μεταγραφικούς και επιγενετικούς παράγοντες που ρυθμίζουν διαφορικά τη σύνθεση των ισομορφών TA και ΔΝ και, με αυτό τον τρόπο, καθορίζουν την τελική επίδραση του γονιδίου p73 στον καρκίνο του πνεύμονα. Καταδείξαμε ότι ο υποκινητής Ρ1 απορυθμίζεται κυρίως από υπερέκφραση ειδικών μεταγραφικών παραγόντων, όπως ο παράγοντας Sp1, ενώ ο υποκινητής Ρ2 απορρυθμίζεται από υπομεθυλίωση που επάγεται από συνολική υπομεθυλίωση του DNA. Επίσης, καθορίσαμε το προφίλ έκφρασης των ισομορφών TAp73 και ΔΝp73 στον καρκίνο του πνεύμονα (Logotheti et al FEBS J 277: 3014-3027, 2010; Daskalos et al, Cancer Letters, 300; 79-86, 2011) [top]

3. O ρόλος των Rho κινασών στα στάδια της εξέλιξης και της μετάστασης του καρκίνου
(Το πρόγραμμα υποστηρίχθηκε από τη διμερή συνεργασία Η.Π.Α. - Ελλάδας (2005-2008) και από τη χρηματοδότηση ENTER 01EP94 (2003-2007) της ΓΓΕΤ).

Οι πρωτεΐνες Rho ανήκουν στην υπεροικογένεια των πρωτεϊνών Ras και εμφανίζουν ομολογία με το κλασικό ογκογονίδιο ras. Λόγω του ρόλου που διαδραματίζουν στη διατήρηση της κυτταρικής δομής, στην κινητικότητα του κυττάρου και στην κυτταρική πρόσφυση-παράμετροι που σχετίζονται με την εκδήλωση των επιθετικών χαρακτηριστικών των καρκινικών κυττάρων- εμπλέκονται σε διηθητικούς και μεταστατικούς καρκινικούς φαινότυπους. Αυτό το ερευνητικό πρόγραμμα εστιάζεται στη μελέτη (α) της μεταβολής των πρωτεΐνικών κινασών Rho στα διαδοχικά στάδια της εξέλιξης του καρκίνου (β) της μεταβολής των βιολογικών παραμέτρων και του ογκογόνου δυναμικού από την in vivo αναστολή της λειτουργίας ειδικά του μέλους Cdc42 της οικογένειας και (γ) των μεταβολών του γενωμικού προφίλ των καρκινικών κυττάρων οι οποίες σχετίζονται με την αναστολή της λειτουργίας του γονιδίου Cd42. Για τη μελέτη αυτή χρησιμοποιείται το μοντέλο καρκινογένεσης της επιδερμίδας του ποντικού, μεγάλος αριθμός κυτταρικών σειρών της American Type Culture Collection, καθώς και επαρκής αριθμός πρωτοπαθών όγκων από ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και της ουροδόχου κύστης. Ο απώτερος σκοπός της μελέτης είναι η αποσαφήνιση του ρόλου των Rho κινασών, προκειμένου να αξιολογηθούν ως δυνητικοί προγνωστικοί βιολογικοί δείκτες σε διάφορους καρκίνους (Volanis et al. Toxicol Lett. 193: 131-137, 2010; Volanis et al submitted) [top]

4. Συνεργατικές μελέτες: Η εμπλοκή της καλλικρεΐνης 6, της ογκοπρωτείνης SRC καθώς επίσης και των παραγόντων αδειοδότισης hCdt1 and hCdc6 στον καρκίνο.

4α. Ο ρόλος καλλικρεΐνης 6 του ανθρώπου ως αναστολέας της επιθηλιο-μεσεγχυματικής μετάβασης.(Μονάδα Βιοϊατρικών Εφαρμογών, Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμειο Πατρών, Αν. Καθ. Γεωργία Σωτηροπούλου). Διερευνήθηκαν οι μηχανισμοί που καθορίζουν την αποσιώπιση της έκφρασης του γονιδίου klk6 στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού και η δυνητική εμπλοκή του στην εξέλιξη του καρκίνου. Αποδείχτηκε ότι το γονίδιο klk6 μπορεί να παίζει έναν προστατευτικό ρόλο έναντι της εξέλιξης του καρκίνου, ο οποίος πιθανόν διαμεσολαβείται από την αναστολή της επιθηλιο-μεσεγχυματικής μετάβασης (Pampalakis et al, Cancer Research 69: 3779-87, 2009) [top]

4β. Ο ρόλος της ογκοπρωτείνης SRC στη φωσφορυλίωση και την αποδόμηση του ενεργοποιητή Tiam1 της κινάσης Rac και τα αποτελέσματα αυτής της διαδικασίας στην επιθηλιο-μεσεγχυματική-μετάβαση. (Μονάδα Βιοϊατρικών Εφαρμογών, Ομάδα κυτταρικής σηματοδότισης, Ινστιτούτο Paterson για την καρκινική Έρευνα, Πανεπιστήμειο του Manchester, UK, Dr Agelliki Malliri). Σε αυτή τη μελέτη καταδείχτηκε ότι η φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Tiam1 είναι απαραίτητη για την διάσπαση της ζώνης πρόσφυσης που επάγεται από την κινάση vSrc και τη μετανάστευση των κυττάρων. Επιπρόσθετα, παρουσιάζονται ενδείξεις ότι αυτός ο μηχανισμός λειτουργεί σε ένα ευρύ φάσμα κακοήθων καταστάσεων του ανθρώπου. (Woodcock et al Molecular Cell 33, 1-15, 2009) [top]

4γ. Η εμπλοκή των παραγόντων hCdt1 and hCdc6 στην εξέλιξη του καρκίνου. (BiomedicalΜονάδα Βιοϊατρικών Εφαρμογών,Ιατρική Σχολή Αθηνών, Καθ. Βασίλειος Γωργούλης). Στα πρώιμα στάδια του καρκίνου απαντάται μη φυσιολογική συσσώρευση των πρωτεϊνών hCdt1 and hCdc6. Η υπερέκφραση των hCdt1 and hCdc6 επάγει τον εκ νέου διπλασιασμό του DNA. Ταυτόχρονα επάγει απόκριση του κυττάρου στις βλάβες του DNA (ενεργοποίηση της DDR μηχανής), η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί τους αντικαρκινικούς φραγμούς της γήρανσης και της απόπτωσης. Επιπρόσθετα η σταθερή έκφραση των πρωτεϊνών hCdt1 and hCdc6 σε προκαρκινικές κυτταρικές σειρές θηλώματος, οδηγεί σε μετασχηματισμό των κυττάρων. Η ένεση αυτών των κυττάρων σε αθυμικά ποντίκια οδηγεί στην δημιουργία όγκων, γεγονός που υποδηλώνει το ογκογόνο δυναμικό των προαναφερθέντων παραγόντων. (Liontos et al Cancer Research 67: 10899 -10909, 2007; Nature 444: 633-637, 2006) [top]

 

 

 

 

 

 

 

© National Hellenic Research Foundation (NHRF), 48 Vassileos Constantinou Ave., 11635 Athens, Greece, Tel. +302107273700, Fax. +302107246618